中文网站 
Нат Мед |Шулуун гэдэсний хорт хавдрын нэгдмэл хавдар, дархлаа ба бичил биетний ландшафтын зураглалыг хийх олон талт арга нь микробиомын дархлааны системтэй харилцан үйлчлэлцэж байгааг харуулж байна.
Бүдүүн гэдэсний анхдагч хорт хавдрын биомаркеруудыг сүүлийн жилүүдэд маш их судалж байгаа хэдий ч одоогийн эмнэлзүйн удирдамж нь зөвхөн хавдар-лимфийн зангилаа-метастазын үе шат, ДНХ-ийн үл нийцэх засвар (MMR) согог эсвэл микро хиймэл дагуулын тогтворгүй байдлыг (MSI) илрүүлэхэд тулгуурладаг (стандарт эмгэг судлалын шинжилгээнээс гадна). ) эмчилгээний зөвлөмжийг тодорхойлох.Судлаачид генийн илэрхийлэлд суурилсан дархлааны хариу урвал, бичил биетний профайл, хавдрын стром нь Хорт хавдрын геном атлас (TCGA)-ийн бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын когорт болон өвчтөний эсэн мэнд үлдэх хоорондын холбоо байхгүй байгааг тэмдэглэжээ.
Судалгааны явцад бүдүүн гэдэсний анхдагч хорт хавдрын тоон шинж чанар, түүний дотор хорт хавдрын эсийн, дархлааны, стромаль эсвэл бичил биетний шинж чанар нь эмнэлзүйн үр дүнтэй ихээхэн хамааралтай болохыг мэдээлсэн боловч тэдгээрийн харилцан үйлчлэл нь өвчтөний үр дүнд хэрхэн нөлөөлдөг талаар ойлголт хязгаарлагдмал хэвээр байна. .
Фенотипийн нарийн төвөгтэй байдал ба үр дагаврын хоорондын хамаарлыг судлахын тулд Катарын Сидра Анагаах Ухааны Судалгааны Хүрээлэнгийн судлаачдын баг саяхан бичил биетний шинж чанар, дархлааны эсэргүүцлийг хослуулан амьд үлдэх хувьтай бүлэг өвчтөнүүдийг тодорхойлсон нэгдсэн оноог (mICRoScore) боловсруулж, баталгаажуулсан. тогтмол (ICR).Багийнхан бүдүүн гэдэсний анхдагч хорт хавдартай 348 өвчтөнөөс шинэ хөлдөөсөн дээжийн иж бүрэн геномын шинжилгээ хийж, хавдрын РНХ-ийн дараалал, эрүүл бүдүүн гэдэсний эд, бүхэл экзомын дараалал, гүн Т эсийн рецептор, 16S бактерийн рРНХ генийн дараалал, хавдраар нэмэгдүүлсэн. микробиомыг цаашид тодорхойлох геномын дараалал.Судалгааг Nature Medicine сэтгүүлд "Бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын нэгдсэн хавдар, дархлаа ба микробиомын атлас" нэртэйгээр нийтлэв.
Байгалийн анагаах ухаанд нийтлэгдсэн нийтлэл
AC-ICAM-ийн тойм
Судлаачид ортогональ геномын платформ ашиглан шинэ хөлдөөсөн хавдрын дээж болон системийн эмчилгээ хийлгүйгээр бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын гистологийн оноштой өвчтөнүүдийн ойролцоох эрүүл бүдүүн гэдэсний эдэд (хэвийн хавдар) шинжилгээ хийсэн.Бүхэл бүтэн экзомын дараалал (WES), РНХ-ийн өгөгдлийн чанарын хяналт, оруулах шалгуурын скрининг дээр үндэслэн 348 өвчтөний геномын өгөгдлийг хадгалж, 4.6 жилийн дундаж хяналттайгаар доод урсгалын шинжилгээнд ашигласан.Судалгааны баг энэ нөөцийг Sidra-LUMC AC-ICAM гэж нэрлэсэн: Дархлаа, хорт хавдар, микробиомын харилцан үйлчлэлийн газрын зураг, гарын авлага (Зураг 1).
ICR ашиглан молекулын ангилал
Татгалзах дархлааны тогтмол хэмжигдэхүүн (ICR) гэж нэрлэгддэг хорт хавдрын тасралтгүй тандалтанд зориулагдсан дархлааны генетикийн маркеруудын модульчлагдсан багцыг олж авснаар судалгааны баг ICR-ийг меланома, давсагны хорт хавдар зэрэг хорт хавдрын янз бүрийн төрлүүдийг хамарсан 20 генийн самбар болгон нягтруулж оновчтой болгосон. Хөхний хорт хавдар.ICR нь хөхний хорт хавдар зэрэг янз бүрийн төрлийн хорт хавдрын дархлаа эмчилгээний хариу урвалтай холбоотой байдаг.
Эхлээд судлаачид AC-ICAM когортын ICR гарын үсгийг баталгаажуулж, ICR генд суурилсан хамтарсан ангиллын аргыг ашиглан когортыг өндөр ICR (халуун хавдар), дунд ICR, бага ICR (хүйтэн) гэсэн гурван кластер/дархлааны дэд төрөлд ангилав. хавдар) (Зураг 1б).Судлаачид бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын транскриптом дээр суурилсан ангилал болох консенсус молекулын дэд хэвшинжүүд (CMS) -тай холбоотой дархлааны хандлагыг тодорхойлсон.CMS ангилалд CMS1/дархлаа, CMS2/canonical, CMS3/metabolic болон CMS4/mesenchymal багтсан.Шинжилгээгээр ICR оноо нь CMS-ийн бүх дэд төрлүүдийн хорт хавдрын эсийн тодорхой замуудтай сөргөөр хамааралтай болохыг харуулсан бөгөөд зөвхөн CMS4 хавдарт дархлаа дарангуйлах болон стромтой холбоотой замуудтай эерэг хамаарал ажиглагдсан.
Бүх CMS-д байгалийн алуурчин (NK) эс ба Т эсийн дэд бүлгийн элбэг дэлбэг байдал ICR өндөр дархлаатай дэд хэвшинжүүдэд хамгийн их байсан бөгөөд бусад лейкоцитын дэд бүлгүүдэд илүү их хэлбэлзэлтэй байсан (Зураг 1c). ICR дархлааны дэд хэвшинжүүд нь өөр өөр OS болон PFS-тэй, аажмаар нэмэгдэж байв. ICR-ийн баганаас өндөр хүртэл (Зураг 1d), бүдүүн гэдэсний хорт хавдар дахь ICR-ийн прогнозын үүргийг баталгаажуулдаг.
Зураг 1. AC-ICAM судалгааны загвар, дархлаатай холбоотой генийн тэмдэг, дархлаа ба молекулын дэд хэвшинжүүд ба амьд үлдэх.
ICR нь хавдраар баяжуулсан, клоноор олшруулсан Т эсүүдийг барьж авдаг
Хавдрын эдэд нэвчдэг цөөн тооны Т эсүүд нь хавдрын эсрэгтөрөгчийн өвөрмөц шинж чанартай байдаг (10% -иас бага).Тиймээс хавдрын доторх Т эсүүдийн дийлэнх хэсгийг хажуугийн Т эсүүд (байрны Т эсүүд) гэж нэрлэдэг.Бүтээмжтэй TCR-тэй ердийн Т эсийн тоотой хамгийн хүчтэй хамаарал нь стромын эс ба лейкоцитын дэд популяци (РНХ-ийн дараалалаар илрүүлсэн)-д ажиглагдсан бөгөөд үүнийг Т эсийн дэд популяцийг тооцоолоход ашиглаж болно (Зураг 2a).ICR кластеруудад (нийт болон CMS ангилал) дархлааны SEQ TCR-ийн хамгийн их клональ байдал нь ICR-өндөр ба CMS дэд хэвшинжийн CMS1/дархлааны бүлгүүдэд ажиглагдсан (Зураг 2c), ICR-өндөр хавдрын хамгийн өндөр хувьтай байна.Транскриптомыг бүхэлд нь (18,270 ген) ашигласнаар ICR-ийн зургаан ген (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA, CXCL10) нь TCR дархлааны SEQ клональтай эерэг холбоотой шилдэг арван генийн нэг байв (Зураг 2d).ImmunoSEQ TCR клональ байдал нь хавдарт хариу үйлдэл үзүүлэх CD8+ маркер ашиглан ажиглагдсан хамаарлаас илүү ICR гентэй илүү хүчтэй хамааралтай байсан (Зураг 2f ба 2g).Дүгнэж хэлэхэд, дээрх шинжилгээ нь ICR-ийн гарын үсэг нь хавдраар баяжуулсан, клоноор олшруулсан Т эсүүд байгааг харуулж байгаа бөгөөд түүний прогнозын үр нөлөөг тайлбарлаж болно.
Зураг 2. TCR хэмжигдэхүүн ба дархлаатай холбоотой генүүд, дархлааны болон молекулын дэд хэвшинжийн хамаарал.
Эрүүл болон бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын эдэд микробиомын найрлага
Судлаачид 246 өвчтөний тохирох хавдар болон эрүүл бүдүүн гэдэсний эдээс гаргаж авсан ДНХ-г ашиглан 16S rRNA дараалал хийсэн (Зураг 3a).Баталгаажуулахын тулд судлаачид нэмэлт 42 хавдрын дээжээс авсан 16S рРНХ генийн дарааллын өгөгдөлд дүн шинжилгээ хийх боломжтой хэвийн ДНХ-тэй таарахгүй байна.Нэгдүгээрт, судлаачид тохирох хавдар болон эрүүл бүдүүн гэдэсний эд хоорондын ургамлын харьцангуй элбэг дэлбэг байдлыг харьцуулсан.Clostridium perfringens нь эрүүл дээжтэй харьцуулахад хавдарт мэдэгдэхүйц нэмэгдсэн байна (Зураг 3a-3d).Хавдрын болон эрүүл дээжийн хооронд альфа олон янз байдал (нэг дээж дэх зүйлийн олон янз байдал, элбэг дэлбэг байдал) мэдэгдэхүйц ялгаагүй байсан ба ICR багатай хавдартай харьцуулахад ICR өндөр хавдарт бичил биетний олон янз байдал бага зэрэг буурсан байна.
Микробын профайл болон эмнэлзүйн үр дүнгийн хоорондын эмнэлзүйн хамааралтай холбоог илрүүлэхийн тулд судлаачид амьд үлдэхийг урьдчилан таамаглах микробиомын шинж чанарыг тодорхойлохын тулд 16S rRNA генийн дарааллын өгөгдлийг ашиглахыг зорьсон.AC-ICAM246 дээр судлаачид OS Cox регрессийн загварыг ажиллуулж, MBR ангилагч (Зураг 3f) гэж нэрлэгддэг тэгээс өөр коэффициенттэй (нас баралтын дифференциал эрсдэлтэй холбоотой) 41 функцийг сонгосон.
Энэхүү сургалтын бүлэгт (ICAM246) MBR-ийн бага оноо (MBR<0, бага MBR) нь нас барах эрсдэл (85%) мэдэгдэхүйц бага байсан.Судлаачид бие даан батлагдсан хоёр бүлэгт (ICAM42 ба TCGA-COAD) бага MBR (эрсдэлтэй) болон удаан үргэлжилсэн үйлдлийн систем хоорондын хамаарлыг баталжээ.(Зураг 3) Судалгаагаар ходоод гэдэсний замын кокк болон MBR онооны хооронд хүчтэй хамаарал байгааг харуулсан ба эдгээр нь хавдар болон эрүүл бүдүүн гэдэсний эдэд ижил байв.
Зураг 3. Хавдар ба эрүүл эд эс дэх микробиом ба ICR болон өвчтөний эсэн мэнд үлдэх хоорондын хамаарал.
Дүгнэлт
Энэхүү судалгаанд ашигласан мултиомик арга нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын үед дархлааны хариу урвалын молекулын шинж чанарыг сайтар илрүүлж, дүн шинжилгээ хийх боломжийг олгож, микробиом ба дархлааны тогтолцооны харилцан үйлчлэлийг илрүүлдэг.Хавдар болон эрүүл эд эсийн TCR-ийн гүн дараалал нь ICR-ийн урьдчилан таамаглах үр нөлөө нь хавдараар баяжуулсан, магадгүй хавдрын эсрэгтөрөгчийн өвөрмөц Т эсийн клоныг авах чадвартай холбоотой байж болохыг илрүүлсэн.
AC-ICAM дээжинд 16S рРНХ генийн дараалал ашиглан хавдрын микробиомын найрлагад дүн шинжилгээ хийснээр баг нь прогнозын өндөр үнэ цэнэтэй микробиомын шинж тэмдгийг (MBR эрсдэлийн оноо) илрүүлсэн.Хэдийгээр энэ тэмдгийг хавдрын дээжээс авсан боловч эрүүл бүдүүн гэдэсний болон хавдрын MBR эрсдэлийн онооны хооронд хүчтэй хамаарал байсан нь энэ гарын үсэг нь өвчтөнүүдийн гэдэсний микробиомын бүтцийг олж авч чадна гэдгийг харуулж байна.ICR болон MBR оноог нэгтгэснээр бүдүүн гэдэсний хорт хавдартай өвчтөнүүдийн эсэн мэнд үлдэхийг урьдчилан таамаглах олон омик оюутны биомаркерийг тодорхойлж, баталгаажуулах боломжтой болсон.Судалгааны олон төрлийн өгөгдлийн багц нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын биологийг илүү сайн ойлгож, эмчилгээний хувийн хандлагыг олоход туслах эх сурвалж болдог.
Шуудангийн цаг: 2023 оны 6-р сарын 15