中文网站
Nat Med | Бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын хавдар, дархлаа болон бичил биетний цогц газрын зургийг гаргах олон талт арга нь микробиомын дархлааны системтэй харилцан үйлчлэлийг харуулж байна.
Хэдийгээр бүдүүн гэдэсний анхдагч хорт хавдрын биомаркеруудыг сүүлийн жилүүдэд өргөн хүрээнд судалж байгаа ч одоогийн эмнэлзүйн удирдамжид эмчилгээний зөвлөмжийг тодорхойлохын тулд зөвхөн хавдар-лимфийн зангилаа-метастазын үе шат болон ДНХ-ийн тохиромжгүй засвар (MMR) согог эсвэл микросателлит тогтворгүй байдлыг (MSI) илрүүлэх (стандарт эмгэг судлалын шинжилгээнээс гадна) дээр тулгуурладаг. Судлаачид генийн илэрхийлэлд суурилсан дархлааны хариу урвал, бичил биетний профайл, Хорт хавдрын геномын атлас (TCGA) бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын бүлэгт хавдрын стром болон өвчтөний амьд үлдэх хооронд холбоо байхгүй байгааг тэмдэглэжээ.
Судалгаа урагшлахын хэрээр анхдагч бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын тоон шинж чанар, түүний дотор хорт хавдрын эсийн, дархлааны, стромын эсвэл бичил биетний шинж чанар нь эмнэлзүйн үр дүнтэй мэдэгдэхүйц хамааралтай болох нь мэдээлсэн боловч тэдгээрийн харилцан үйлчлэл нь өвчтөний үр дүнд хэрхэн нөлөөлдөг талаар ойлголт хязгаарлагдмал хэвээр байна.
Фенотипийн нарийн төвөгтэй байдал болон үр дүнгийн хоорондын хамаарлыг задлан шинжлэхийн тулд Катар дахь Сидра Анагаах Ухааны Судалгааны Хүрээлэнгийн судлаачдын баг саяхан микробиомын шинж чанар болон дархлааны татгалзлын тогтмолуудыг (ICR) хослуулан амьдрах чадвар сайтай өвчтөнүүдийн бүлгийг тодорхойлдог нэгдсэн оноо (mICRoScore) боловсруулж, баталгаажуулсан. Тус баг нь анхдагч бүдүүн гэдэсний хорт хавдартай 348 өвчтөний шинэхэн хөлдөөсөн дээжинд хавдрын болон тохирох эрүүл бүдүүн гэдэсний эдийн РНХ-ийн дараалал, бүхэл экзомын дараалал, гүн Т эсийн рецептор болон 16S бактерийн рРНХ генийн дараалал зэрэг цогц геномын шинжилгээ хийж, микробиомыг цаашид тодорхойлохын тулд хавдрын бүхэл геномын дарааллаар нэмэлт хийсэн. Судалгааг Nature Medicine сэтгүүлд "Бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын нэгдсэн хавдар, дархлаа ба микробиомын атлас" нэртэйгээр нийтэлсэн.
Байгалийн анагаах ухаанд нийтлэгдсэн нийтлэл
AC-ICAM-ийн тойм
Судлаачид системийн эмчилгээ хийлгүйгээр бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын гистологийн оношлогоотой өвчтөнүүдийн шинэхэн хөлдөөсөн хавдрын дээж болон зэргэлдээ эрүүл бүдүүн гэдэсний эдийг (хавдрын хэвийн хос) шинжлэхийн тулд ортогональ геномын платформ ашигласан. Бүхэл экзомын дараалал (WES), РНХ-seqment өгөгдлийн чанарын хяналт, оруулах шалгуурын скрининг дээр үндэслэн 348 өвчтөний геномын өгөгдлийг хадгалж, дунджаар 4.6 жилийн хяналтын хугацаатайгаар дараагийн шинжилгээнд ашигласан. Судалгааны баг энэхүү нөөцийг Sidra-LUMC AC-ICAM: Дархлаа-хорт хавдар-микробиомын харилцан үйлчлэлийн газрын зураг ба гарын авлага гэж нэрлэсэн (Зураг 1).
ICR ашиглан молекулын ангилал
Судалгааны баг хорт хавдрын тасралтгүй дархлааны хяналтын дархлааны генетикийн маркеруудын модульчлагдсан багцыг буюу татгалзлын дархлааны тогтмол (ICR)-ийг олж авснаар ICR-ийг меланома, давсагны хорт хавдар, хөхний хорт хавдар зэрэг янз бүрийн хорт хавдрын төрлийг хамарсан 20 генийн самбар болгон нягтруулж оновчтой болгосон. ICR нь хөхний хорт хавдар зэрэг янз бүрийн хорт хавдрын дархлаа эмчилгээний хариу урвалтай холбоотой байдаг.
Нэгдүгээрт, судлаачид AC-ICAM когортын ICR гарын үсгийг баталгаажуулж, ICR ген дээр суурилсан хамтарсан ангиллын аргыг ашиглан когортыг гурван кластер/дархлааны дэд хэвшинж болгон ангилсан: өндөр ICR (халуун хавдар), дунд ICR болон бага ICR (хүйтэн хавдар) (Зураг 1b). Судлаачид бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын транскриптом дээр суурилсан ангилал болох консенсус молекулын дэд хэвшинж (CMS)-тэй холбоотой дархлааны хандлагыг тодорхойлсон. CMS ангилалд CMS1/дархлаа, CMS2/каноник, CMS3/бодисын солилцооны болон CMS4/мезенхимийн ангилал багтсан. Шинжилгээгээр ICR оноо нь бүх CMS дэд хэвшинжүүдэд тодорхой хорт хавдрын эсийн замуудтай сөрөг хамааралтай байсан бөгөөд дархлаа дарангуйлах болон стромаль холбоотой замуудтай эерэг хамаарал нь зөвхөн CMS4 хавдруудад ажиглагдсан болохыг харуулсан.
Бүх CMS-д байгалийн алуурчин (NK) эс болон Т эсийн дэд бүлгүүдийн элбэгшил нь ICR өндөр дархлааны дэд хэвшинжүүдэд хамгийн өндөр байсан бол бусад лейкоцитын дэд бүлгүүдэд илүү их хувьсах чанар ажиглагдсан (Зураг 1c). ICR дархлааны дэд хэвшинжүүд нь өөр өөр OS болон PFS-тэй байсан бөгөөд ICR нь багаас өндөр хүртэл аажмаар нэмэгдсэн (Зураг 1d) нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын үед ICR-ийн тавилан тогтоох үүргийг баталгаажуулж байна.
Зураг 1. AC-ICAM судалгааны загвар, дархлаатай холбоотой генийн гарын үсэг, дархлааны болон молекулын дэд хэв шинжүүд болон амьд үлдэх байдал.
ICR нь хавдараар баяжуулсан, клоноор олшруулсан Т эсүүдийг барьж авдаг
Хавдрын эдэд нэвчсэн Т эсүүдийн цөөнх нь хавдрын эсрэгтөрөгчийн өвөрмөц шинж чанартай гэж мэдээлсэн (10%-иас бага). Тиймээс хавдрын доторх Т эсүүдийн дийлэнх хэсгийг ажиглагч Т эсүүд (байнгын Т эсүүд) гэж нэрлэдэг. Бүтээмжтэй TCR бүхий уламжлалт Т эсүүдийн тоотой хамгийн хүчтэй хамаарал нь стромын эс болон лейкоцитын дэд популяцид (РНХ-seq-ээр илэрсэн) ажиглагдсан бөгөөд үүнийг Т эсийн дэд популяцийг тооцоолоход ашиглаж болно (Зураг 2a). ICR кластерт (нийт болон CMS ангилал) дархлааны SEQ TCR-ийн хамгийн өндөр клонжилт нь ICR-өндөр ба CMS дэд төрөл CMS1/дархлааны бүлгүүдэд ажиглагдсан (Зураг 2c) бөгөөд ICR-өндөр хавдрын эзлэх хувь хамгийн өндөр байв. Бүхэл бүтэн транскриптомыг (18,270 ген) ашиглан зургаан ICR ген (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA, болон CXCL10) нь TCR дархлааны SEQ клонжилттой эерэг холбоотой шилдэг арван генийн тоонд багтсан (Зураг 2d). ImmunoSEQ TCR клональ байдал нь хавдрын хариу урвалтай CD8+ маркер ашиглан ажиглагдсан корреляциас илүү ICR генүүдтэй илүү хүчтэй хамааралтай байсан (Зураг 2f ба 2g). Дүгнэж хэлэхэд, дээрх шинжилгээгээр ICR гарын үсэг нь хавдрын баяжуулсан, клоноор олшруулсан Т эсүүдийн байгааг харуулж байгаа бөгөөд түүний тавилантай холбоотой үр дагаврыг тайлбарлаж болох юм.
Зураг 2. TCR-ийн үзүүлэлтүүд ба дархлаатай холбоотой генүүд, дархлааны болон молекулын дэд хэв шинжүүдтэй хамаарал.
Эрүүл болон бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын эд эс дэх микробиомын найрлага
Судлаачид 246 өвчтөний тохирсон хавдар болон эрүүл бүдүүн гэдэсний эдээс гаргаж авсан ДНХ-г ашиглан 16S рРНХ дарааллыг хийсэн (Зураг 3a). Баталгаажуулалтын зорилгоор судлаачид шинжилгээнд ашиглах боломжтой хэвийн ДНХ-тэй тохирохгүй нэмэлт 42 хавдрын дээжээс авсан 16S рРНХ генийн дарааллын өгөгдлийг нэмэлтээр шинжилсэн. Нэгдүгээрт, судлаачид тохирсон хавдар болон эрүүл бүдүүн гэдэсний эдийн хоорондох ургамлын харьцангуй элбэгшлийг харьцуулсан. Эрүүл дээжтэй харьцуулахад хавдрын Clostridium perfringens мэдэгдэхүйц нэмэгдсэн (Зураг 3a-3d). Хавдар болон эрүүл дээжийн хооронд альфа олон янз байдал (нэг дээжинд олон янз байдал болон зүйлийн элбэгшил)-д мэдэгдэхүйц ялгаа байгаагүй бөгөөд ICR-бага хавдартай харьцуулахад ICR-өндөр хавдарт бичил биетний олон янз байдал бага зэрэг буурсан нь ажиглагдсан.
Микробын профайл болон клиник үр дүнгийн хоорондын клиник ач холбогдолтой холбоог илрүүлэхийн тулд судлаачид амьд үлдэхийг урьдчилан таамагладаг микробиомын шинж чанаруудыг тодорхойлохын тулд 16S rRNA генийн дарааллын өгөгдлийг ашиглахыг зорьсон. AC-ICAM246 дээр судлаачид MBR ангилагч гэж нэрлэгддэг тэг бус коэффициенттэй (нас баралтын эрсдэлийн ялгаатай холбоотой) 41 шинж чанарыг сонгосон OS Cox регрессийн загварыг ажиллуулсан (Зураг 3f).
Энэхүү сургалтын бүлэгт (ICAM246) MBR оноо бага байх нь (MBR<0, MBR бага) нас баралтын эрсдэл мэдэгдэхүйц буурсантай холбоотой байв (85%). Судлаачид бие даан баталгаажуулсан хоёр бүлэгт (ICAM42 болон TCGA-COAD) бага MBR (эрсдэл) болон удаан хугацааны OS-ийн хоорондын холбоог баталсан. (Зураг 3) Судалгаагаар ходоодны эндококк болон MBR онооны хооронд хүчтэй хамаарал ажиглагдсан бөгөөд энэ нь хавдар болон эрүүл бүдүүн гэдэсний эдэд ижил төстэй байв.
Зураг 3. Хавдар болон эрүүл эд дэх микробиом ба ICR болон өвчтөний амьд үлдэх байдалтай холбоотой байдал.
Дүгнэлт
Энэхүү судалгаанд ашигласан олон талт арга нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын дархлааны хариу урвалын молекулын гарын үсгийг нарийвчлан илрүүлэх, шинжлэх боломжийг олгодог бөгөөд микробиом ба дархлааны системийн харилцан үйлчлэлийг илрүүлдэг. Хавдар болон эрүүл эдийг гүнзгий TCR дарааллаар нь шинжилснээр ICR-ийн тавилан үзүүлэх нөлөө нь хавдрын баяжуулсан болон хавдрын эсрэгтөрөгчд өвөрмөц Т эсийн клонуудыг барих чадвартай холбоотой байж болохыг харуулсан.
AC-ICAM дээжинд 16S rRNA генийн дарааллыг ашиглан хавдрын микробиомын найрлагыг шинжилснээр баг нь өндөр тавилантай ач холбогдолтой микробиомын гарын үсэг (MBR эрсдэлийн оноо)-г тодорхойлсон. Энэхүү гарын үсэг нь хавдрын дээжээс гаралтай боловч эрүүл бүдүүн гэдэс болон хавдрын MBR эрсдэлийн онооны хооронд хүчтэй хамаарал байсан бөгөөд энэ гарын үсэг нь өвчтөнүүдийн гэдэсний микробиомын найрлагыг харуулж магадгүй юм. ICR болон MBR оноог хослуулснаар бүдүүн гэдэсний хорт хавдартай өвчтөнүүдийн амьд үлдэхийг урьдчилан таамагладаг олон омогтой оюутны биомаркерыг тодорхойлж, баталгаажуулах боломжтой болсон. Судалгааны олон омогтой өгөгдлийн багц нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын биологийг илүү сайн ойлгох, хувь хүнд тохирсон эмчилгээний аргыг нээхэд туслах нөөцийг олгодог.
Нийтэлсэн цаг: 2023 оны 6-р сарын 15
Нууцлалын тохиргоо