Нээлттэй хэтийн судалгаа: ПГУ-д суурилсан цусны ctDNA метилизацийн технологи нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын MRD тандалтын шинэ эрин үеийг нээж байна.

Саяхан JAMA Oncology (IF 33.012) нь Фудан их сургуулийн Хавдрын эмнэлгийн профессор Цай Гуо-ринг болон Шанхайн Жиао Тонг их сургуулийн Анагаах ухааны сургуулийн Рэнжи эмнэлгийн профессор Ван Жин нарын баг KUNYUAN Dection: of the Discussion: of Economics-тэй хамтран судалгааны чухал үр дүнг нийтлэв [1]. Цусны эргэлтийн хавдрын ДНХ-ийн метилжилт ба эрсдлийн давхаргажилтаар бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын I-III шатлалын эрсдэлийн ангилал)”. Энэхүү судалгаа нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын дахилтыг урьдчилан таамаглах, дахилтыг хянахад ПГУ-д суурилсан цусны ctDNA олон ген метиляцийн технологийг ашигласан дэлхийн анхны олон төвтэй судалгаа бөгөөд одоо байгаа MRD илрүүлэх технологийн аргуудтай харьцуулахад илүү хэмнэлттэй техникийн арга, шийдлийг өгч, бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын эмнэлзүйн хэрэглээ, дахилт, өвчтөний амьдралын чанарыг эрс сайжруулна гэж найдаж байна. Уг судалгааг сэтгүүл болон түүний редакторууд өндөр үнэлж, энэ дугаарт гол зөвлөмжийн нийтлэл болгон жагсаасан бөгөөд Испанийн профессор Хуан Руиз-Баньобре, АНУ-аас профессор Ажай Гоэл нарыг урьсан. Судалгааны талаар мөн АНУ-ын биоанагаахын тэргүүлэх мэдээллийн хэрэгсэл болох GenomeWeb мэдээлэв.

Бүдүүн гэдэсний хорт хавдар (CRC) нь Хятадад ходоод гэдэсний замын нийтлэг хорт хавдар юм. 2020 оны Олон улсын хорт хавдрын судалгааны агентлагийн (IARC) мэдээлснээр Хятадад 555,000 шинэ тохиолдол дэлхийн нийт хүн амын 1/3-ийг эзэлж байгаа бөгөөд өвчлөлийн түвшин Хятадад нийтлэг хорт хавдрын хоёрдугаарт оржээ; 286,000 хүн нас барсан нь дэлхийн нийт хүн амын 1/3 хувийг эзэлж байгаа нь Хятадад хорт хавдраар нас баралтын тав дахь нийтлэг шалтгаан болж байна. Хятадад нас баралтын тав дахь шалтгаан. Оношлогдсон өвчтөнүүдийн дунд TNM-ийн I, II, III, IV үе шатууд 18.6%, 42.5%, 30.7%, 8.2% байгаа нь анхаарал татаж байна. Нийт өвчлөгсдийн 80 гаруй хувь нь дунд болон хожуу үе шатанд, 44 хувь нь элэг, уушгинд нэгэн зэрэг буюу гетерохрон алсын үсэрхийлэлтэй байгаа нь эсэн мэнд амьдрах хугацаандаа ноцтойгоор нөлөөлж, манай оршин суугчдын эрүүл мэндэд сөргөөр нөлөөлж, нийгэм, эдийн засгийн хүнд дарамт учруулж байна. Хавдар судлалын үндэсний төвийн статистик мэдээгээр, Хятадад бүдүүн гэдэсний хорт хавдрыг эмчлэх зардал жил бүр дунджаар 6.9%-9.2%-иар нэмэгдэж, оношлогдсоноос хойш нэг жилийн дотор өвчтөний хувийн эрүүл мэндийн зардал гэр бүлийн орлогын 60%-ийг эзэлж байна. Хорт хавдартай өвчтөнүүд энэ өвчнөөр шаналж, бас эдийн засгийн асар их дарамтанд байна [2].
Бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын 90 хувийг мэс заслын аргаар арилгах боломжтой бөгөөд хавдрыг эрт илрүүлэх тусам радикал мэс заслын дараа 5 жилийн эсэн мэнд үлдэх магадлал өндөр байдаг ч радикал тайралтын дараах нийт дахилтын түвшин 30 орчим хувьтай хэвээр байна. Хятадын хүн амын дунд бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын таван жилийн эсэн мэнд амьдрах хувь нь I, II, III, IV үе шатанд тус тус 90.1%, 72.6%, 53.8%, 10.4% байна.
Хамгийн бага үлдэгдэл өвчин (MRD) нь радикал эмчилгээний дараа хавдар дахин үүсэх гол шалтгаан болдог. Сүүлийн жилүүдэд хатуу хавдрыг илрүүлэх MRD технологи хурдацтай хөгжиж байгаа бөгөөд хэд хэдэн хүнд жинтэй ажиглалтын болон интервенцийн судалгаагаар мэс заслын дараах MRD байдал нь шулуун гэдэсний хорт хавдрын мэс заслын дараах дахилт үүсэх эрсдэлийг илтгэж болохыг баталсан. ctDNA шинжилгээ нь инвазив бус, энгийн, хурдан, дээж авах боломжтой, хавдрын нэг төрлийн бус байдлыг даван туулах зэрэг давуу талтай.
Бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын талаарх АНУ-ын NCCN удирдамж болон бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын талаархи Хятадын CSCO-ийн удирдамжид хоёулаа бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын үед мэс заслын дараах дахилтын эрсдэлийг тодорхойлох, туслах хими эмчилгээг сонгоход ctDNA шинжилгээ нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын II эсвэл III үе шаттай өвчтөнүүдэд туслах эмчилгээний шийдвэр гаргахад туслах прогноз, урьдчилан таамаглах мэдээллээр хангана гэж заасан байдаг. Гэсэн хэдий ч одоо байгаа ихэнх судалгаанууд нь нарийн төвөгтэй процесс, удаан үргэлжлэх хугацаа, өндөр өртөгтэй [3], ерөнхий ойлголт багатай, хорт хавдартай өвчтөнүүдийн дунд тархалт багатай, өндөр дамжуулалтын дараалал тогтоох технологи (NGS) дээр суурилсан ctDNA мутацид төвлөрдөг.
Бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын III үе шаттай өвчтөнүүдийн хувьд NGS-д суурилсан ctDNA-ийн динамик хяналт нь нэг удаагийн үзлэгт 10,000 долларын үнэтэй бөгөөд хоёр долоо хоног хүртэл хүлээх хугацаа шаарддаг. Энэхүү судалгаагаар ColonAiQ® олон генийн метиляцийн тестийн тусламжтайгаар өвчтөнүүд зардлын аравны нэгээр нь динамик ctDNA-г хянаж, хоёрхон хоногийн дотор тайланг авах боломжтой.
Хятадад жил бүр бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын 560,000 шинэ тохиолдлын мэдээгээр бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын II-III үе шаттай эмнэлзүйн өвчтөнүүд (хувь хувь нь ойролцоогоор 70%) динамик хяналтанд илүү яаралтай эрэлт хэрэгцээтэй байгаа тул бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын MRD динамик хяналтын зах зээлийн хэмжээ жил бүр сая сая хүнд хүрдэг.
Судалгааны үр дүн нь шинжлэх ухаан, практикийн чухал ач холбогдолтой болохыг харж болно. Томоохон хэмжээний ирээдүйн эмнэлзүйн судалгаагаар ПГУ-д суурилсан цусны ctDNA олон ген метилизацийн технологийг бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын дахилтыг урьдчилан таамаглах, дахилтыг хянахад мэдрэмтгий, цаг тухайд нь, зардал багатайгаар ашиглаж болохыг баталж, нарийн анагаах ухааныг илүү олон хорт хавдартай өвчтөнүүдэд үр өгөөжтэй болгох боломжийг олгосон. Энэхүү судалгаа нь KUNY-ийн боловсруулсан бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын олон генийн метиляцийн сорил ColonAiQ®-д үндэслэсэн бөгөөд эрт илрүүлэг, оношилгоонд эмнэлзүйн хэрэглээний ач холбогдол нь төвийн клиник судалгаагаар батлагдсан.
2021 онд ходоод гэдэсний өвчний чиглэлээр олон улсын шилдэг сэтгүүл болох Гастроэнтерологи (IF33.88) нь Фудан их сургуулийн Жуншань эмнэлэг, Фудан их сургуулийн Хавдрын эмнэлэг болон бусад нэр хүндтэй эмнэлгийн байгууллагуудын олон төвт судалгааны үр дүнг KUNYAN Biological сэтгүүлтэй хамтран мэдээлсэн нь ColonAiQ® хорт хавдрын эрт оношилгоо, өнгөт скрининг, ChangAiQ®-ийн эрт оношилгооны сайн үр дүнг баталсан. Энэ нь мөн бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын прогнозыг хянах боломжит хэрэглээг судалсан.

Бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын I-III үе шаттай бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын эрсдлийг ангилах, эмчилгээний шийдвэр гаргах, эрт дахилтыг хянахад ctDNA метиляцийн эмнэлзүйн хэрэглээг баталгаажуулахын тулд судалгааны багт радикал мэс засал хийлгэж, хяналтын цэг бүрээс цусны дээж цуглуулсан (гурван сарын зайтай), мэс заслын дараах нэг сарын дотор, мэс заслын дараах динамик эмчилгээ хийлгэхийн тулд I-III үе шаттай бүдүүн гэдэсний хорт хавдартай 299 өвчтөнийг хамруулсан. цусны ctDNA шинжилгээ.
Нэгдүгээрт, ctDNA шинжилгээ нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдартай өвчтөнүүдэд хагалгааны өмнөх болон хагалгааны дараах эрт үед дахилт үүсэх эрсдлийг урьдчилан таамаглах боломжтой болохыг тогтоожээ. Хагалгааны өмнөх ctDNA эерэг өвчтөнүүд хагалгааны өмнөх ctDNA-сөрөг өвчтөнүүдтэй харьцуулахад мэс заслын дараах дахилт үүсэх магадлал өндөр байсан (22.0% > 4.7%). Хагалгааны дараах эрт үеийн ctDNA шинжилгээ нь дахилтын эрсдэлийг урьдчилан таамагласан хэвээр байна: радикал тайралтын дараа нэг сарын дараа ctDNA-эерэг өвчтөнүүд сөрөг өвчтөнүүдээс 17.5 дахин их давтагдсан; баг мөн ctDNA болон CEA хосолсон туршилт нь дахилтыг илрүүлэх гүйцэтгэлийг бага зэрэг сайжруулсан (AUC=0.849) боловч ctDNA (AUC=0.839) дангаар хийсэн сорилттой харьцуулахад ялгаа нь мэдэгдэхүйц биш байсан (AUC=0.839).
Эмнэлзүйн үе шатыг эрсдэлт хүчин зүйлтэй хослуулах нь одоогоор хорт хавдартай өвчтөнүүдийн эрсдлийн ангилалд хамаарах гол үндэс суурь болж байгаа бөгөөд одоогийн байдлаар олон тооны өвчтөнүүд дахин давтагдсан хэвээр байгаа [4] бөгөөд клиникт хэт их эмчилгээ, дутуу эмчилгээ зэрэг нь зэрэгцэн оршиж байгаа тул давхраажилтыг сайжруулах арга хэрэгсэл зайлшгүй шаардлагатай байна. Үүний үндсэн дээр баг нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын III үе шаттай өвчтөнүүдийг эмнэлзүйн дахилтын эрсдэлийн үнэлгээ (өндөр эрсдэл (T4/N2) ба бага эрсдэл (T1-3N1)) болон туслах эмчилгээний хугацаа (3/6 сар) зэрэгт үндэслэн өөр өөр дэд бүлгүүдэд ангилсан. Шинжилгээгээр ctDNA-эерэг өвчтөнүүдийн өндөр эрсдэлтэй дэд бүлгийн өвчтөнүүдэд туслах эмчилгээг зургаан сар хэрэглэсэн тохиолдолд дахилтын түвшин бага байсан; ctDNA-эерэг өвчтөнүүдийн эрсдэл багатай дэд бүлэгт туслах эмчилгээний мөчлөг болон өвчтөний үр дүнгийн хооронд мэдэгдэхүйц ялгаа байхгүй; харин ctDNA-сөрөг өвчтөнүүд ctDNA-эерэг өвчтөнүүдтэй харьцуулахад илүү сайн прогнозтой байсан бөгөөд мэс заслын дараах дахилтгүй хугацаа (RFS) илүү урт байсан; 1-р шат, бага эрсдэлтэй бүдүүн гэдэсний хорт хавдар 2-р шат Бүх ctDNA-сөрөг өвчтөнүүд хоёр жилийн дотор дахилтгүй; Иймээс ctDNA-г эмнэлзүйн шинж чанартай нэгтгэснээр эрсдэлийн давхаргыг илүү оновчтой болгож, дахилтыг илүү сайн таамаглах болно.

Зураг 1. Бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын дахилтыг эрт илрүүлэх зорилгоор POM1 дэх плазмын ctDNA шинжилгээ
Динамик ctDNA шинжилгээний цаашдын үр дүн нь эцсийн эмчилгээний дараа (радикал мэс засал + туслах эмчилгээний дараа) өвчний дахилтыг хянах үе шатанд ctDNA-ийн эерэг динамик сорилттой өвчтөнүүдэд дахилт үүсэх эрсдэл нь сөрөг ctDNA-тай өвчтөнүүдтэй харьцуулахад хамаагүй өндөр байгааг харуулж байна (Зураг 3ACD), мөн ctDNA нь хавдрын дахин хөгшрөлтийг хэдэн сараас өмнө (23B) харуулж чадна (23B), өвчний дахилтыг эрт илрүүлж, цаг алдалгүй арга хэмжээ авах боломжийг санал болгож байна.

Зураг 2. бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын дахилтыг илрүүлэх уртааш когорт дээр суурилсан ctDNA шинжилгээ

"Бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын талаархи олон тооны орчуулгын анагаах ухааны судалгаанууд нь сахилга батыг удирдан чиглүүлдэг, ялангуяа ctDNA-д суурилсан MRD шинжилгээ нь дахилтын эрсдлийг ангилах, эмчилгээний шийдвэр гаргах, дахилтын эрт хяналтыг бий болгох замаар бүдүүн гэдэсний хорт хавдартай өвчтөнүүдийн мэс заслын дараах менежментийг сайжруулах асар их боломжийг харуулж байна.

ДНХ-ийн метилжилтийг мутаци илрүүлэх шинэ MRD маркер болгон сонгохын давуу тал нь хавдрын эдийг бүхэлд нь геномын дарааллын скрининг хийх шаардлагагүй, цусны шинжилгээнд шууд ашигладаг, хэвийн эд, хоргүй өвчин, цус төлжилтөөс үүдэлтэй соматик мутаци илрэхээс шалтгаалж хуурамч эерэг үр дүн гарахаас сэргийлдэг.
Энэхүү судалгаа болон бусад холбогдох судалгаанууд нь ctDNA-д суурилсан MRD шинжилгээ нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын I-III үе шат дахин давтагдах хамгийн чухал бие даасан эрсдэлт хүчин зүйл бөгөөд туслах эмчилгээг "даамжруулах" болон "зөвшөөрөх" зэрэг эмчилгээний шийдвэр гаргахад туслах боломжтой болохыг баталж байна.
MRD-ийн салбар нь эпигенетик (ДНХ-ийн метилжилт ба фрагментомик) болон геномик (хэт гүн зорилтот дараалал эсвэл бүхэл геномын дараалал) дээр суурилсан олон шинэлэг, өндөр мэдрэмжтэй, өвөрмөц шинжилгээний тусламжтайгаар хурдацтай хөгжиж байна. ColonAiQ® нь томоохон хэмжээний эмнэлзүйн судалгааг үргэлжлүүлэн зохион байгуулж, хүртээмж, өндөр гүйцэтгэл, хямд үнэ зэргийг хослуулсан MRD шинжилгээний шинэ үзүүлэлт болж, ердийн эмнэлзүйн практикт өргөн хэрэглэгдэх болно гэж бид найдаж байна.
Лавлагаа
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Молекулын үлдэгдэл өвчнийг эрт илрүүлэх ба DNA-аар дамжуулан бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын I-III шатлалын эрсдэлийн давхарга. ЖАМА Онкол. 2023 оны дөрөвдүгээр сарын 20.
[2] “Хятадын хүн амын дунд бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын ачаалал: сүүлийн жилүүдэд өөрчлөгдсөн үү? , Хятадын Эпидемиологийн сэтгүүл, 41-р боть, №10, 2020 оны 10-р сар.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Орон нутгийн бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын хамгийн бага үлдэгдэл өвчнийг хянах зорилгоор эргэлтийн хавдрын ДНХ-ийн дараагийн үеийн зорилтот дараалал. Анн Онкол. 2019 оны 11-р сарын 1;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Өсөлтгүй бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын нэмэлт эмчилгээ, шинэ стандарт, хэтийн төлөв. Хорт хавдрын эмчилгээ Илч 2019;75:1-11.