Нээлттэй хэтийн судалгаа: ПГУ-д суурилсан цусны ctDNA метилизацийн технологи нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын MRD тандалтын шинэ эрин үеийг нээж байна.

Саяхан JAMA Oncology (IF 33.012) нь Фудан их сургуулийн Хавдрын эмнэлгийн профессор Цай Гуо-ринг болон Шанхайн Жиао Тонг их сургуулийн Анагаах ухааны сургуулийн Рэнжи эмнэлгийн профессор Ван Жин нарын багийн судалгааны чухал үр дүнг [1] нийтлэв. KUNYUAN BIOLOGY-тэй хамтран ажиллах: “Молекулын үлдэгдэл өвчнийг эрт илрүүлэх Цусны эргэлтийн хавдрын ДНХ-ийн метилжилт ба эрсдлийн давхаргажилтаар бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын I-III шатлалын эрсдэлийн ангилал)”. Энэхүү судалгаа нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын дахилтыг урьдчилан таамаглах, дахилтыг хянах зорилгоор ПГУ-д суурилсан цусны ctDNA олон ген метиляцийн технологийг ашигласан дэлхийн анхны олон төвт судалгаа бөгөөд одоо байгаа MRD илрүүлэх технологийн аргуудтай харьцуулахад илүү хэмнэлттэй техникийн зам, шийдэл юм. бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын дахилтыг урьдчилан таамаглах, хянах эмнэлзүйн хэрэглээг ихээхэн сайжруулж, өвчтөний эсэн мэнд амьдрах чадвар, амьдралын чанарыг эрс сайжруулах. Уг судалгааг сэтгүүл болон түүний редакторууд өндөр үнэлж, энэ дугаарт гол зөвлөмжийн нийтлэл болгон жагсаасан бөгөөд Испанийн профессор Хуан Руиз-Баньобре, АНУ-аас профессор Ажай Гоэл нарыг урьсан. Судалгааны талаар мөн АНУ-ын биоанагаахын тэргүүлэх мэдээллийн хэрэгсэл болох GenomeWeb мэдээлэв.

Бүдүүн гэдэсний хорт хавдар (CRC) нь Хятадад ходоод гэдэсний замын нийтлэг хорт хавдар юм. 2020 оны Олон улсын хорт хавдрын судалгааны агентлагийн (IARC) мэдээлснээр Хятадад 555,000 шинэ тохиолдол дэлхийн нийт хүн амын 1/3-ийг эзэлж байгаа бөгөөд өвчлөлийн түвшин Хятадад нийтлэг хорт хавдрын хоёрдугаарт оржээ; 286,000 хүн нас барсан нь дэлхийн нийт хүн амын 1/3 хувийг эзэлж байгаа нь Хятадад хорт хавдраар нас баралтын тав дахь нийтлэг шалтгаан болж байна. Хятадад нас баралтын тав дахь шалтгаан. Оношлогдсон өвчтөнүүдийн дунд TNM-ийн I, II, III, IV үе шатууд 18.6%, 42.5%, 30.7%, 8.2% байгаа нь анхаарал татаж байна. Нийт өвчлөгсдийн 80 гаруй хувь нь дунд болон хожуу үе шатанд байгаа бөгөөд тэдний 44 хувь нь элэг, уушгинд нэгэн зэрэг буюу гетерохрон алсын үсэрхийлэлтэй байгаа нь оршин тогтнох хугацаандаа ноцтой нөлөөлж, оршин суугчдын эрүүл мэндэд сөргөөр нөлөөлж, нийгэм, эдийн засгийн хүнд байдалд хүргэж байна. ачаа. Хавдар судлалын үндэсний төвийн статистик мэдээгээр, Хятадад бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын эмчилгээний зардал жилд дунджаар 6.9%-9.2%-иар нэмэгдэж байгаа бөгөөд оношлогдсоноос хойш нэг жилийн дотор өвчтөний хувийн эрүүл мэндийн зардал 60%-ийг эзэлж байна. гэр бүлийн орлого. Хорт хавдартай өвчтөнүүд энэ өвчнөөр шаналж, бас эдийн засгийн асар их дарамтанд байна [2].
Бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын 90 хувийг мэс заслын аргаар арилгах боломжтой бөгөөд хавдрыг эрт илрүүлэх тусам радикал мэс заслын дараа 5 жилийн эсэн мэнд үлдэх магадлал өндөр байдаг ч радикал тайралтын дараах нийт дахилтын түвшин 30 орчим хувьтай хэвээр байна. Хятадын хүн амын дунд бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын таван жилийн эсэн мэнд амьдрах хувь нь I, II, III, IV үе шатанд тус тус 90.1%, 72.6%, 53.8%, 10.4% байна.
Хамгийн бага үлдэгдэл өвчин (MRD) нь радикал эмчилгээний дараа хавдар дахин үүсэх гол шалтгаан болдог. Сүүлийн жилүүдэд хатуу хавдрыг илрүүлэх MRD технологи хурдацтай хөгжиж байгаа бөгөөд хэд хэдэн хүнд жинтэй ажиглалтын болон интервенцийн судалгаагаар мэс заслын дараах MRD байдал нь шулуун гэдэсний хорт хавдрын мэс заслын дараах дахилт үүсэх эрсдэлийг илтгэж болохыг баталсан. ctDNA шинжилгээ нь инвазив бус, энгийн, хурдан, дээж авах боломжтой, хавдрын нэг төрлийн бус байдлыг даван туулах зэрэг давуу талтай.
Бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын талаарх АНУ-ын NCCN удирдамж болон бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын талаар Хятадын CSCO-ийн удирдамжид хоёулаа бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын үед мэс заслын дараах дахилтын эрсдэлийг тодорхойлох, туслах хими эмчилгээг сонгоход ctDNA шинжилгээ нь II үе шаттай өвчтөнд туслах эмчилгээний шийдвэр гаргахад туслах прогноз, урьдчилан таамаглах мэдээллийг өгөх болно гэж заасан байдаг. эсвэл III бүдүүн гэдэсний хорт хавдар. Гэсэн хэдий ч одоо байгаа ихэнх судалгаанууд нь нарийн төвөгтэй процесс, удаан үргэлжлэх хугацаа, өндөр өртөгтэй [3], ерөнхий ойлголт багатай, хорт хавдартай өвчтөнүүдийн дунд тархалт багатай, өндөр дамжуулалтын дараалал тогтоох технологи (NGS) дээр суурилсан ctDNA мутацид төвлөрдөг.
Бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын III үе шаттай өвчтөнүүдийн хувьд NGS-д суурилсан ctDNA-ийн динамик хяналт нь нэг удаагийн үзлэгт 10,000 долларын үнэтэй бөгөөд хоёр долоо хоног хүртэл хүлээх хугацаа шаарддаг. Энэхүү судалгаагаар ColonAiQ® олон генийн метиляцийн тестийн тусламжтайгаар өвчтөнүүд зардлын аравны нэгээр нь динамик ctDNA-г хянаж, хоёрхон хоногийн дотор тайланг авах боломжтой.
Хятадад жил бүр бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын 560,000 шинэ тохиолдлын мэдээгээр бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын II-III үе шаттай (хувь хувь нь 70 орчим хувь) эмнэлзүйн өвчтөнүүдэд динамик хяналт, дараа нь MRD динамик хяналтын зах зээлийн хэмжээ илүү их эрэлт хэрэгцээтэй байна. бүдүүн гэдэсний хорт хавдар жил бүр сая сая хүнд хүрдэг.
Судалгааны үр дүн нь шинжлэх ухаан, практикийн чухал ач холбогдолтой болохыг харж болно. Томоохон хэмжээний ирээдүйн эмнэлзүйн судалгаагаар ПГУ-д суурилсан цусны ctDNA мультиген метилизацийн технологийг бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын дахилтыг урьдчилан таамаглах, дахилтыг хянахад мэдрэмтгий, цаг тухайд нь, зардал багатайгаар ашиглаж болох нь батлагдсан бөгөөд энэ нь нарийн анагаах ухааныг илүү олон хорт хавдартай өвчтөнд үр өгөөжтэй болгох боломжийг олгодог. . Энэхүү судалгаа нь KUNY-ийн боловсруулсан бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын олон генийн метиляцийн сорил ColonAiQ®-д үндэслэсэн бөгөөд эрт илрүүлэг, оношилгоонд эмнэлзүйн хэрэглээний ач холбогдол нь төвийн клиник судалгаагаар батлагдсан.
Гастроэнтерологи (IF33.88) 2021 онд ходоод гэдэсний өвчний чиглэлээр олон улсын шилдэг сэтгүүл Фудан их сургуулийн Жуншань эмнэлэг, Фудан их сургуулийн Хавдрын эмнэлэг болон бусад нэр хүндтэй эмнэлгийн байгууллагуудын олон төвт судалгааны үр дүнг KUNYAN Biological сэтгүүлтэй хамтран мэдээлжээ. бүдүүн гэдэсний хорт хавдрыг эрт илрүүлэх, эрт оношлоход ColonAiQ® ChangAiQ®-ийн маш сайн гүйцэтгэл, мөн Энэ нь мөн бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын прогнозыг хянах боломжит хэрэглээг судалсан.

Бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын I-III үе шаттай өвчний эрсдэлийг ангилах, эмчилгээний шийдвэр гаргах, эрт дахилтыг хянахад ctDNA метилизацийн эмнэлзүйн хэрэглээг цаашид баталгаажуулахын тулд судалгааны багт шулуун гэдэсний хорт хавдрын I-III үе шаттай 299 өвчтөнд радикал мэс засал хийлгэж, цусны дээж цуглуулсан. хяналтын цэг бүр (гурван сарын зайтай) мэс засал хийхээс нэг долоо хоногийн өмнө, мэс заслын дараах нэг сарын дотор, мөн динамикийн мэс заслын дараах туслах эмчилгээнд цусны ctDNA шинжилгээ.
Нэгдүгээрт, ctDNA шинжилгээ нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдартай өвчтөнүүдэд хагалгааны өмнөх болон хагалгааны дараах эрт үед дахилт үүсэх эрсдлийг урьдчилан таамаглах боломжтой болохыг тогтоожээ. Хагалгааны өмнөх ctDNA эерэг өвчтөнүүд хагалгааны өмнөх ctDNA-сөрөг өвчтөнүүдтэй харьцуулахад мэс заслын дараах дахилт үүсэх магадлал өндөр байсан (22.0% > 4.7%). Хагалгааны дараах эрт үеийн ctDNA шинжилгээ нь дахилтын эрсдэлийг урьдчилан таамагласан хэвээр байна: радикал тайралтын дараа нэг сарын дараа ctDNA-эерэг өвчтөнүүд сөрөг өвчтөнүүдээс 17.5 дахин их давтагдсан; баг мөн ctDNA болон CEA хосолсон туршилт нь дахилтыг илрүүлэхэд бага зэрэг сайжирсан болохыг олж мэдсэн (AUC=0.849), гэхдээ ctDNA (AUC=0.839) дангаар хийсэн шинжилгээтэй харьцуулахад ялгаа нь тийм ч чухал биш байв. 0.839).
Эрсдлийн хүчин зүйлстэй хослуулсан эмнэлзүйн үе шат нь одоогоор хорт хавдартай өвчтөнүүдийн эрсдлийг ангилах гол үндэс суурь болж байгаа бөгөөд өнөөгийн парадигмын дагуу олон тооны өвчтөнүүд дахин давтагдсан хэвээр байна [4], хэт их эмчилгээ, давхраажилтыг сайжруулах арга хэрэгсэл зайлшгүй шаардлагатай байна. Эмнэлэгт дутуу эмчилгээ зэрэгцэн оршиж байна. Үүний үндсэн дээр баг нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын III үе шаттай өвчтөнүүдийг эмнэлзүйн дахилтын эрсдэлийн үнэлгээ (өндөр эрсдэл (T4/N2) ба бага эрсдэл (T1-3N1)) болон туслах эмчилгээний хугацаа (3/6 сар) зэрэгт үндэслэн өөр өөр дэд бүлгүүдэд ангилсан. Шинжилгээгээр ctDNA-эерэг өвчтөнүүдийн өндөр эрсдэлтэй дэд бүлгийн өвчтөнүүдэд туслах эмчилгээг зургаан сар хэрэглэсэн тохиолдолд дахилтын түвшин бага байсан; ctDNA-эерэг өвчтөнүүдийн эрсдэл багатай дэд бүлэгт туслах эмчилгээний мөчлөг болон өвчтөний үр дүнгийн хооронд мэдэгдэхүйц ялгаа байхгүй; харин ctDNA-сөрөг өвчтөнүүд ctDNA-эерэг өвчтөнүүдтэй харьцуулахад илүү сайн прогнозтой байсан бөгөөд мэс заслын дараах дахилтгүй хугацаа (RFS) илүү урт байсан; 1-р шат, бага эрсдэлтэй бүдүүн гэдэсний хорт хавдар 2-р шат Бүх ctDNA-сөрөг өвчтөнүүд хоёр жилийн дотор дахилтгүй; Иймээс ctDNA-г эмнэлзүйн шинж чанартай нэгтгэснээр эрсдэлийн давхаргыг илүү оновчтой болгож, дахилтыг илүү сайн таамаглах болно.

Зураг 1. Бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын дахилтыг эрт илрүүлэх зорилгоор POM1 дэх плазмын ctDNA шинжилгээ
Динамик ктДНХ-ийн шинжилгээний цаашдын үр дүн нь эцсийн эмчилгээний дараа (радикал мэс засал + туслах эмчилгээний дараа) өвчний дахилтыг хянах үе шатанд сөрөг ктДНХ-тэй өвчтөнүүдтэй харьцуулахад эерэг динамик ctDNA сорилттой өвчтөнүүдэд дахилт үүсэх эрсдэл мэдэгдэхүйц өндөр байгааг харуулсан (Зураг 3ACD), мөн ctDNA нь зураг авахаас 20 сарын өмнө хавдрын дахилтыг илтгэж чадна (Зураг 3B), өвчний дахилтыг эрт илрүүлж, цаг алдалгүй арга хэмжээ авах боломжийг санал болгож байна.

Зураг 2. бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын дахилтыг илрүүлэх уртааш когорт дээр суурилсан ctDNA шинжилгээ

"Бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын талаархи олон тооны орчуулгын анагаах ухааны судалгаанууд нь сахилга батыг удирдан чиглүүлдэг, ялангуяа ctDNA-д суурилсан MRD шинжилгээ нь дахилтын эрсдлийг ангилах, эмчилгээний шийдвэр гаргах, дахилтын эрт хяналтыг бий болгох замаар бүдүүн гэдэсний хорт хавдартай өвчтөнүүдийн мэс заслын дараах менежментийг сайжруулах асар их боломжийг харуулж байна.

ДНХ-ийн метиляцийг мутаци илрүүлэх шинэ MRD маркер болгон сонгохын давуу тал нь хавдрын эдийг бүхэлд нь геномын дарааллын скрининг шаарддаггүй, цусны шинжилгээнд шууд ашигладаг, хэвийн үед үүссэн соматик мутацийг илрүүлэхээс шалтгаалж худал эерэг үр дүн гарахаас зайлсхийх явдал юм. эд, хоргүй өвчин, клональ гематопоэз.
Энэхүү судалгаа болон бусад холбогдох судалгаанууд нь ctDNA-д суурилсан MRD шинжилгээ нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын I-III үе шат дахин давтагдах хамгийн чухал бие даасан эрсдэлт хүчин зүйл бөгөөд туслах эмчилгээг "даамжруулах", "зэрэглэлийг бууруулах" зэрэг эмчилгээний шийдвэр гаргахад тусалж болохыг баталж байна. MRD нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын I-III үе шаттай мэс заслын дараа дахилт үүсэх хамгийн чухал бие даасан эрсдэлт хүчин зүйл юм.
MRD-ийн салбар нь эпигенетик (ДНХ-ийн метилжилт ба фрагментомик) болон геномик (хэт гүн зорилтот дараалал эсвэл бүхэл геномын дараалал) дээр суурилсан олон шинэлэг, өндөр мэдрэмжтэй, өвөрмөц шинжилгээний тусламжтайгаар хурдацтай хөгжиж байна. ColonAiQ® нь томоохон хэмжээний эмнэлзүйн судалгааг үргэлжлүүлэн зохион байгуулж, хүртээмж, өндөр гүйцэтгэл, хямд үнэ зэргийг хослуулсан MRD шинжилгээний шинэ үзүүлэлт болж, ердийн эмнэлзүйн практикт өргөн хэрэглэгдэх болно гэж бид найдаж байна.
Лавлагаа
[1] Мо С, Е Л, Ван Д, Хан Л, Жоу С, Ван Х, Дай В, Ван Ю, Луо В, Ван Р, Шү Ю, Цай С, Лю Р, Ван З, Цай Г. Эрт илрүүлэх молекулын үлдэгдэл өвчин ба цусны эргэлтийн хавдрын ДНХ-ийн метилжилтээр дамжуулан бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын I-III шатлалын эрсдэлийн давхарга. ЖАМА Онкол. 2023 оны дөрөвдүгээр сарын 20.
[2] "Хятадын хүн амын дунд бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын ачаалал: сүүлийн жилүүдэд өөрчлөгдсөн үү? , Хятадын Эпидемиологийн сэтгүүл, Боть. 2020 оны 10-р сарын 41, №10.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Орон нутгийн бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын хамгийн бага үлдэгдэл өвчнийг хянах зорилгоор эргэлтийн хавдрын ДНХ-ийн дараагийн үеийн зорилтот дараалал. Анн Онкол. 2019 оны 11-р сарын 1;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Өсөлтгүй бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын нэмэлт эмчилгээ, шинэ стандарт, хэтийн төлөв. Хорт хавдрын эмчилгээ Илч 2019;75:1-11.