Ирээдүйн нээлтийн судалгаа: ПГУ-д суурилсан цусны ктДНХ метилжилтийн технологи нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын MRD хяналтын шинэ эрин үеийг нээж байна

Саяхан JAMA Oncology (IF 33.012) нь Фудан Их Сургуулийн Хавдрын Эмнэлэгийн профессор Цай Гуо-ринг, Шанхайн Жиао Тон Их Сургуулийн Анагаах Ухааны Сургуулийн Ренжи Эмнэлэгийн профессор Ван Жин нарын баг KUNYUAN BIOLOGY-тэй хамтран "Цусны эргэлтийн хавдрын ДНХ-ийн метилжилт ба эрсдэлийн давхаргажилтаар дамжуулан I-III үе шатны бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын молекулын үлдэгдэл өвчнийг эрт илрүүлэх, эрсдэлийн давхаргажилт" гэсэн чухал судалгааны үр дүнг [1] нийтэлжээ. Энэхүү судалгаа нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын дахилтыг урьдчилан таамаглах, дахилтыг хянах зорилгоор ПГУ-д суурилсан цусны ктДНХ-ийн олон генийн метилжилтийн технологийг ашигласан дэлхийн анхны олон төвт судалгаа бөгөөд одоо байгаа MRD илрүүлэх технологийн аргуудтай харьцуулахад илүү өртөг багатай техникийн зам, шийдлийг санал болгож байгаа бөгөөд энэ нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын дахилтыг урьдчилан таамаглах, хянах клиник хэрэглээг эрс сайжруулж, өвчтөний амьд үлдэх хугацаа, амьдралын чанарыг мэдэгдэхүйц сайжруулна гэж найдаж байна. Энэхүү судалгааг сэтгүүл болон түүний редакторууд өндрөөр үнэлсэн бөгөөд энэ дугаарт гол зөвлөмжийн өгүүлэл болгон жагсаасан бөгөөд Испанийн профессор Хуан Руис-Банобре, АНУ-ын профессор Ажай Гоел нарыг шүүмж бичихээр урьсан. Судалгааны талаар АНУ-ын тэргүүлэгч биоанагаахын хэвлэл мэдээллийн хэрэгсэл болох GenomeWeb мөн мэдээлсэн.

Бүдүүн гэдэсний хорт хавдар (БГХ) нь Хятадад хоол боловсруулах замын түгээмэл тохиолддог хорт хавдар юм. Хорт хавдрын судалгааны олон улсын агентлагийн (IARC) 2020 оны мэдээллээс харахад Хятадад 555,000 шинэ тохиолдол дэлхийн нийт тохиолдлын 1/3 орчим хувийг эзэлж байгаа бөгөөд өвчлөлийн түвшин Хятадад түгээмэл тохиолддог хорт хавдрын хоёрдугаарт бичигдэж байна; 286,000 нас баралт дэлхийн нийт тохиолдлын 1/3 орчим хувийг эзэлж байгаа бөгөөд Хятадад хорт хавдрын улмаас нас баралтын тавдугаарт жагсаж байна. Хятадад нас баралтын тавдугаар шалтгаан болж байна. Оношлогдсон өвчтөнүүдийн дунд TNM I, II, III, IV үе шатууд тус тус 18.6%, 42.5%, 30.7%, 8.2% байгааг тэмдэглэх нь зүйтэй. Өвчтөнүүдийн 80 гаруй хувь нь дунд болон хожуу үе шатанд байгаа бөгөөд тэдний 44 хувь нь элэг, уушгинд нэгэн зэрэг буюу гетерохроник алслагдсан метастазтай байдаг нь амьд үлдэх хугацаанд ноцтой нөлөөлж, оршин суугчдын эрүүл мэндэд аюул учруулж, нийгэм, эдийн засгийн хүнд дарамт учруулж байна. Үндэсний Хавдар Судлалын Төвийн статистик мэдээллээр Хятадад бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын эмчилгээний зардлын жилийн дундаж өсөлт 6.9%-9.2% орчим байдаг бөгөөд оношлогдсоноос хойш нэг жилийн дотор өвчтөнүүдийн хувийн эрүүл мэндийн зардал нь гэр бүлийн орлогын 60%-ийг эзэлж болно. Хорт хавдартай өвчтөнүүд уг өвчнөөр шаналж, эдийн засгийн хувьд маш их дарамтанд орж байна [2].
Бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын 90 хувийг мэс заслын аргаар авах боломжтой бөгөөд хавдар эрт илрэх тусам мэс заслын аргаар таван жилийн амьдрах хугацаа өндөр байдаг ч радикал мэс заслын дараах дахилтын нийт түвшин 30% орчим хэвээр байна. Хятадын хүн амын дунд I, II, III, IV үе шатны бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын таван жилийн амьдрах хугацаа тус тус 90.1%, 72.6%, 53.8%, 10.4% байна.
Хамгийн бага үлдэгдэл өвчин (MRD) нь радикал эмчилгээний дараа хавдрын дахилтын гол шалтгаан болдог. Сүүлийн жилүүдэд хатуу хавдрын MRD илрүүлэх технологи хурдацтай хөгжиж байгаа бөгөөд хэд хэдэн хүнд жинтэй ажиглалт болон интервенцийн судалгаагаар мэс заслын дараах MRD-ийн байдал нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын дараах дахилтын эрсдэлийг илтгэж болохыг баталсан. ctDNA шинжилгээ нь инвазив бус, энгийн, хурдан, дээж авах боломжтой, хавдрын олон янз байдлыг даван туулах давуу талтай.
АНУ-ын бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын NCCN удирдамж болон Хятадын бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын CSCO удирдамжид бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын мэс заслын дараах дахилтын эрсдэлийг тодорхойлох, туслах хими эмчилгээг сонгоход ctDNA шинжилгээ нь II эсвэл III үе шаттай бүдүүн гэдэсний хорт хавдартай өвчтөнүүдэд туслах эмчилгээний шийдвэр гаргахад туслах тавилан болон урьдчилан таамаглах мэдээллийг өгч чадна гэж заасан байдаг. Гэсэн хэдий ч одоо байгаа ихэнх судалгаанууд нь өндөр хүчин чадалтай дарааллын технологи (NGS) дээр суурилсан ctDNA мутацид төвлөрдөг бөгөөд энэ нь нарийн төвөгтэй процесс, урт хугацааны боловсруулалт, өндөр өртөгтэй [3], ерөнхийлөн дүгнэх чадвар багатай, хорт хавдартай өвчтөнүүдийн дунд тархалт багатай байдаг.
Бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын III үе шаттай өвчтөнүүдийн хувьд NGS дээр суурилсан ctDNA динамик хяналт нь нэг удаагийн үзлэгт 10,000 доллар хүртэл үнэтэй бөгөөд хоёр долоо хоног хүртэл хүлээх хугацаа шаарддаг. Энэхүү судалгаанд хамрагдсан олон генийн метилжилтийн шинжилгээ болох ColonAiQ®-ийн тусламжтайгаар өвчтөнүүд үнийн аравны нэгээр динамик ctDNA хяналт хийж, хоёр хоногийн дотор тайлан авах боломжтой.
Хятадад жил бүр бүртгэгддэг бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын 560,000 шинэ тохиолдлын мэдээгээр, голчлон II-III үе шаттай бүдүүн гэдэсний хорт хавдартай (эзлэх хувь нь ойролцоогоор 70%) клиник өвчтөнүүдэд динамик хяналт шаардлагатай байгаа нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын MRD динамик хяналтын зах зээлийн хэмжээ жил бүр сая сая хүнд хүрч байна.
Судалгааны үр дүн нь шинжлэх ухаан, практикийн чухал ач холбогдолтой болохыг харж болно. Том хэмжээний хэтийн төлөвтэй клиник судалгаагаар PCR дээр суурилсан цусны ctDNA олон генийн метилжилтийн технологийг бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын дахилтыг урьдчилан таамаглах, дахилтыг хянах зорилгоор мэдрэг чанар, цаг хугацаа, өртөг хэмнэлттэй байдлаар ашиглаж болох нь батлагдсан бөгөөд энэ нь нарийн анагаах ухаанд хорт хавдартай өвчтөнүүдэд илүү их ашиг тусаа өгөх боломжийг олгодог. Энэхүү судалгаа нь KUNY-ийн боловсруулсан бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын олон генийн метилжилтийн тест болох ColonAiQ® дээр суурилсан бөгөөд эрт илрүүлэг, оношлогоонд клиник хэрэглээний ач холбогдлыг төвлөрсөн клиник судалгаагаар баталгаажуулсан.
2021 оны ходоод гэдэсний өвчний чиглэлээр тэргүүлэгч олон улсын сэтгүүл болох Гастроэнтерологи (IF33.88) нь Фудан Их Сургуулийн Жонгшань эмнэлэг, Фудан Их Сургуулийн Хавдрын Эмнэлэг болон бусад нэр хүндтэй эмнэлгийн байгууллагуудын KUNYAN Biological-тай хамтран хийсэн олон төвт судалгааны үр дүнг тайлагнасан бөгөөд энэ нь ColonAiQ® ChangAiQ® нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын эрт илрүүлэг, эрт оношлогоонд маш сайн үр дүнтэй болохыг баталж, мөн анхлан судалжээ. Мөн бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын тавилан хяналтад ашиглах боломжийг судалсан.

I-III үе шатны бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын эрсдэлийн давхаргажилт, эмчилгээний шийдвэр гаргах, дахилтын эрт үеийн хяналтад ctDNA метилжилтийн клиник хэрэглээг цаашид баталгаажуулахын тулд судалгааны багт радикал мэс засал хийлгэсэн I-III үе шатны бүдүүн гэдэсний хорт хавдартай 299 өвчтөнийг хамруулж, мэс заслын өмнө нэг долоо хоногийн дотор, мэс заслын дараа нэг сарын дотор, мөн мэс заслын дараах динамик цусны ctDNA шинжилгээнд зориулж туслах эмчилгээнд хамрагдсан.
Нэгдүгээрт, ctDNA шинжилгээ нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдартай өвчтөнүүдийн дахилтын эрсдлийг мэс заслын өмнөх болон мэс заслын дараах эрт үед урьдчилан таамаглаж болохыг тогтоосон. Мэс заслын өмнөх ctDNA эерэг өвчтөнүүд мэс заслын өмнөх ctDNA сөрөг өвчтөнүүдтэй харьцуулахад мэс заслын дараах дахилтын магадлал өндөр байсан (22.0% > 4.7%). Хагалгааны дараах эрт үеийн ctDNA шинжилгээ нь дахилтын эрсдлийг урьдчилан таамагласан хэвээр байна: радикал резекц хийснээс хойш нэг сарын дараа ctDNA эерэг өвчтөнүүд сөрөг өвчтөнүүдтэй харьцуулахад дахилт үүсэх магадлал 17.5 дахин их байсан; мөн баг ctDNA болон CEA шинжилгээг хослуулан хийснээр дахилтыг илрүүлэх гүйцэтгэл бага зэрэг сайжирсан (AUC=0.849) боловч ctDNA (AUC=0.839) шинжилгээтэй харьцуулахад ялгаа нь мэдэгдэхүйц биш байв. Зөвхөн ctDNA (AUC=0.839) шинжилгээтэй харьцуулахад ялгаа нь мэдэгдэхүйц биш байв.
Эмнэлзүйн үе шатлал нь эрсдэлт хүчин зүйлстэй хослуулсан нь одоогоор хорт хавдартай өвчтөнүүдийн эрсдэлийн давхаргажилтын гол үндэс суурь болж байгаа бөгөөд одоогийн парадигмд олон тооны өвчтөнүүд дахин өвчилсөөр байна [4], мөн хэт их эмчилгээ болон дутуу эмчилгээ зэрэгцэн оршдог тул илүү сайн давхаргажилтын хэрэгслүүдийг яаралтай ашиглах шаардлагатай байна. Үүн дээр үндэслэн баг нь III үе шаттай бүдүүн гэдэсний хорт хавдартай өвчтөнүүдийг эмнэлзүйн дахилтын эрсдэлийн үнэлгээ (өндөр эрсдэл (T4/N2) ба бага эрсдэл (T1-3N1)) болон туслах эмчилгээний хугацаа (3/6 сар) дээр үндэслэн өөр өөр дэд бүлэгт ангилсан. Шинжилгээгээр ctDNA эерэг өвчтөнүүдийн өндөр эрсдэлтэй дэд бүлэгт багтсан өвчтөнүүд зургаан сарын туслах эмчилгээ хийлгэсэн бол дахилтын түвшин бага байсан; ctDNA эерэг өвчтөнүүдийн бага эрсдэлтэй дэд бүлэгт туслах эмчилгээний мөчлөг болон өвчтөний үр дүнгийн хооронд мэдэгдэхүйц ялгаа байгаагүй; харин ctDNA сөрөг өвчтөнүүд ctDNA эерэг өвчтөнүүдээс хамаагүй илүү тавилантай байсан бөгөөд мэс заслын дараах дахилтгүй хугацаа (RFS) урт байсан; I үе шат ба II эрсдэл багатай бүдүүн гэдэсний хорт хавдар. Бүх ctDNA сөрөг өвчтөнүүд хоёр жилийн дотор дахилтгүй байсан; тиймээс ctDNA-г эмнэлзүйн шинж тэмдгүүдтэй нэгтгэснээр эрсдэлийн давхаргажилтыг улам оновчтой болгож, дахилтыг илүү сайн урьдчилан таамаглах болно гэж үзэж байна.

Зураг 1. Бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын дахилтыг эрт илрүүлэх POM1 дээрх плазмын ctDNA шинжилгээ
Динамик ктДНХ шинжилгээний цаашдын үр дүнгээс харахад эцсийн эмчилгээ хийсний дараа (радикал мэс засал + туслах эмчилгээний дараа) өвчний дахилтын хяналтын үе шатанд эерэг динамик ктДНХ шинжилгээтэй өвчтөнүүдэд дахилтын эрсдэл сөрөг ктДНХ-тэй өвчтөнүүдтэй харьцуулахад мэдэгдэхүйц өндөр байсан (Зураг 3ACD), мөн ктДНХ нь дүрслэлээс 20 сарын өмнө хавдрын дахилтыг илтгэж чаддаг (Зураг 3B), өвчний дахилтыг эрт илрүүлэх, цаг алдалгүй арга хэмжээ авах боломжийг олгодог.

Зураг 2. Бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын дахилтыг илрүүлэх урт хугацааны когорт дээр суурилсан ктДНХ-ийн шинжилгээ

"Бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын талаарх олон тооны трансляцийн анагаах ухааны судалгаанууд энэ салбарыг тэргүүлж байгаа бөгөөд ялангуяа ктДНХ-д суурилсан MRD шинжилгээ нь дахилтын эрсдэлийн давхаргажилтыг идэвхжүүлэх, эмчилгээний шийдвэрийг чиглүүлэх, дахилтын эрт үеийн хяналтыг хийх замаар бүдүүн гэдэсний хорт хавдартай өвчтөнүүдийн мэс заслын дараах менежментийг сайжруулах асар их боломжийг харуулж байна."

Мутаци илрүүлэхээс илүү шинэ MRD маркер болгон ДНХ-ийн метилжилтийг сонгохын давуу тал нь хавдрын эд эсийн геномын дарааллыг бүхэлд нь шалгах шаардлагагүй, цусны шинжилгээнд шууд ашиглагддаг бөгөөд хэвийн эд, хоргүй өвчин, клональ гематопоэзээс үүдэлтэй соматик мутацийг илрүүлдэг тул хуурамч эерэг үр дүнгээс зайлсхийдэгт оршино.
Энэхүү судалгаа болон бусад холбогдох судалгаанууд нь ctDNA дээр суурилсан MRD шинжилгээ нь I-III үе шатны бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын дахилтын хамгийн чухал бие даасан эрсдэлт хүчин зүйл бөгөөд туслах эмчилгээний "дээд түвшин" болон "доош түвшин" зэрэг эмчилгээний шийдвэрийг гаргахад туслахад ашиглаж болохыг баталж байна. MRD нь I-III үе шатны бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын мэс заслын дараа дахилтын хамгийн чухал бие даасан эрсдэлт хүчин зүйл юм.
MRD-ийн салбар нь эпигенетик (ДНХ-ийн метилжилт ба фрагментомик) болон геномик (хэт гүнзгий зорилтот дараалал эсвэл бүхэл геномын дараалал) дээр суурилсан хэд хэдэн шинэлэг, өндөр мэдрэмжтэй, өвөрмөц шинжилгээгээр хурдацтай хөгжиж байна. ColonAiQ® нь томоохон хэмжээний клиник судалгааг үргэлжлүүлэн зохион байгуулж, хүртээмж, өндөр гүйцэтгэл, боломжийн үнийг хослуулсан MRD шинжилгээний шинэ үзүүлэлт болж, ердийн клиник практикт өргөн хэрэглэгдэж болно гэж бид найдаж байна.
Лавлагаа
[1] Мо С, Е Л, Ван Д, Хан Л, Жоу С, Ван Х, Дай В, Ван Ү, Луо В, Ван Р, Сюй Ү, Цай С, Лю Р, Ван З, Цай Г. Цусны эргэлтийн хавдрын ДНХ-ийн метилжилтээр дамжуулан I-III үе шатны бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын молекулын үлдэгдэл өвчнийг эрт илрүүлэх, эрсдэлийн давхаргажилт. JAMA Oncol. 2023 оны 4-р сарын 20.
[2] “Хятадын хүн амын дунд бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын өвчлөлийн ачаалал: Сүүлийн жилүүдэд өөрчлөгдсөн үү?”, Хятадын Эпидемиологийн сэтгүүл, 41-р боть, №10, 2020 оны 10-р сар.
[3] Таразона Н, Гимено-Валиенте Ф, Гамбарделла В, нар. Бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын хамгийн бага үлдэгдэл өвчнийг хянах зорилгоор цусны эргэлтийн хавдрын ДНХ-ийн дараагийн үеийн дарааллыг тодорхойлох нь. Анн Онкол. 2019 оны 11-р сарын 1;30(11):1804-1812.
[4] Тайеб Ж, Андре Т, Ауклин Э. Үсэрхийлээгүй бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын туслах эмчилгээг боловсронгуй болгох нь, шинэ стандарт ба хэтийн төлөв. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.